在2023年第5期（總第15期 ）中國藥谷院士專家大講堂上，張強(qiáng)教授做了題為《納米藥物制劑的發(fā)展現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)》的報(bào)告，根據(jù)其報(bào)告內(nèi)容整理成文如下：

納米藥物的概述

張強(qiáng)教授參與了國際上第一個(gè)納米藥物質(zhì)量控制的指導(dǎo)原則——《納米藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的編寫。在此指導(dǎo)原則中，納米藥物系指利用納米制備技術(shù)將藥理活性成分等制成的具有納米尺度的顆粒，或以適當(dāng)載體材料與藥理活性成分結(jié)合形成的具有納米尺度的顆粒等，及其最終制成的藥物制劑。

納米藥物的最終產(chǎn)品或載體材料的外部尺寸、內(nèi)部結(jié)構(gòu)或表面結(jié)構(gòu)具有納米尺度(約100nm以下)，或最終產(chǎn)品或載體材料的粒徑在1000nm以下，且具有明顯的尺度效應(yīng)。

納米藥物分類主要包括藥物納米粒、載體類納米藥物和其它類納米藥物

藥物納米粒是將原料藥等加工成納米尺度的顆粒，然后再制成適用于不同給藥途徑的不同劑型。相關(guān)納米藥物稱為Nanocrystals, Nanosuspensions。

載體類納米藥物是將天然或合成的聚合物、脂質(zhì)材料、蛋白類分子、無機(jī)材料（可代謝排出）等作為藥物遞送的載體材料，將原料藥包載、分散、非共價(jià)或共價(jià)結(jié)合于納米載體形成的具有納米尺度的顆粒。類型包括Liposomes、Polymeric nanoparticles、Polymeric micelles、（Nanoemulsion）、Protein-bound nanoparticles、Inorganic nanoparticles等。

其它類納米藥物包括具有納米特征的抗體藥物偶聯(lián)物、大分子修飾的蛋白質(zhì)藥物等。

納米藥物發(fā)展現(xiàn)狀

目前，納米藥物已經(jīng)從概念進(jìn)入到實(shí)際應(yīng)用，在腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、感染等領(lǐng)域都取得了顯著的治療效果。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2021年全球醫(yī)療納米技術(shù)市場(chǎng)銷售額達(dá)到了2059億美元，預(yù)計(jì)2028年將達(dá)到3940億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為9.6%（2022-2028）。從地區(qū)來看，美國占比最高，超過了48%。

在國內(nèi)，納米藥物也得到了廣泛的應(yīng)用，例如，紫杉醇白蛋白已經(jīng)有四家生產(chǎn)商，銷售最好的產(chǎn)品已突破10億元；注射用脂質(zhì)微球也有兩個(gè)產(chǎn)品高峰時(shí)銷售額超過20億；注射用紫杉醇脂質(zhì)體高峰時(shí)也是20億的市場(chǎng)。此外，亮丙瑞林微球的市場(chǎng)也很大。阿霉素脂質(zhì)體國內(nèi)有三家生產(chǎn)商，雖然是仿制的，但市場(chǎng)也不小。最近還批準(zhǔn)了利培酮微球、紫杉醇膠素、米托蒽醌脂質(zhì)體等。國內(nèi)納米藥物已經(jīng)產(chǎn)生了巨大的經(jīng)濟(jì)效益。

納米藥物的材料種類很多，包括脂質(zhì)體、納米晶、納米粒（有機(jī)&無機(jī)）、高分子膠束等。我認(rèn)為納米晶是納米藥物里比較有代表性的，為什么呢？一個(gè)原因是批準(zhǔn)的藥物品種多。1973年到2015年間，在納米晶技術(shù)帶動(dòng)下，有82個(gè)品種在美國FDA注冊(cè)。另外，其給藥途徑也在增加。早期是口服的多，后來是肌肉注射的多，最令人意外的是把納米晶直接用于靜脈注射。例如，丹曲林納被FDA批準(zhǔn)作為首.個(gè)用于惡性高熱治療的藥物。傳統(tǒng)制劑的配藥和給藥過程大概需要15分鐘以上，而制成納米混懸劑，不到1分鐘就可以注射給藥，可以救命。

脂質(zhì)體是另一個(gè)重要的納米藥物平臺(tái)。脂質(zhì)體平臺(tái)并不是特別新的平臺(tái)，90年代就有第一個(gè)產(chǎn)品被批準(zhǔn)上市。目前已經(jīng)有二三十個(gè)不同的品種被開發(fā)出來。除了傳統(tǒng)的治療，脂質(zhì)體還可以用于光動(dòng)力、疫苗、局部多點(diǎn)給藥和吸入等多種給藥途徑。例如，多囊脂質(zhì)體被用于局部緩釋給藥，吸入脂質(zhì)體被用于肺部感染治療。全.球第一個(gè)復(fù)方藥物脂質(zhì)體，把柔紅霉素和阿糖胞苷共同載入脂質(zhì)體后可以產(chǎn)生很好的協(xié)同效果，對(duì)某些類型的白血病效果非常好。

脂質(zhì)納米粒（LNP）首先用于小干擾RNA（siRNA）的遞送載體。從發(fā)現(xiàn)RNA干擾現(xiàn)象到第一款siRNA藥物被批準(zhǔn)上市，經(jīng)過了20年時(shí)間。其巧妙之處在于，脂質(zhì)納米粒正好是肝靶向，而這個(gè)藥物的作用靶點(diǎn)也在肝臟，因此可以選擇性地在肝臟阻斷靶蛋白的合成。同樣的技術(shù)平臺(tái)也被用于疫苗等，如Moderna和輝瑞的mRNA疫苗用的也是LNP，免疫效果較好。

高分子膠束類納米藥物也有一些上市的產(chǎn)品，如紫杉醇的聚合物膠束。在韓國、瑞典、印度都有一些產(chǎn)品上市，國內(nèi)也批準(zhǔn)了一個(gè)紫杉醇的聚合物膠束。

最后是高分子聚合物納米藥物。曲安奈德的PLGA納米制劑實(shí)際上是一種微球形的藥物，但可產(chǎn)生納米孔道，也是唯.一.一個(gè)批準(zhǔn)的關(guān)節(jié)類注射的緩釋注射液。第.二個(gè)是PLGA亮丙瑞林，它是一個(gè)凝膠的給藥系統(tǒng)。為什么叫納米呢？可能是因?yàn)槟z是由納米大小的膠束形成的。還有的藥物本身沒有藥理活性，而是高分子（凝膠）本身在腸道內(nèi)與磷酸分子結(jié)合，從而減少腸道內(nèi)磷的吸收，降低血中血磷的濃度。

納米藥物發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)

以上分享的是目前一些代表性產(chǎn)品和進(jìn)展，未來納米藥物的發(fā)展還面臨許多挑戰(zhàn)。首先是真正的功能性納米藥物還有待突破。盡管基礎(chǔ)研究領(lǐng)域研究很多，但是轉(zhuǎn)化領(lǐng)域還是比較傳統(tǒng)的脂質(zhì)體、脂質(zhì)納米粒、納米晶、有機(jī)無機(jī)納米粒，高分子膠束等這些初級(jí)水平應(yīng)用，真正具有功能性、靶向性和環(huán)境敏感性的納米藥物還沒有成功應(yīng)用。而且，從這些傳統(tǒng)納米制劑的數(shù)量對(duì)比上看，我們跟國外也有差別，如脂質(zhì)體國外做了二十幾個(gè)產(chǎn)品，咱們數(shù)量較少，還包括仿制；納米晶國外就更多了，國內(nèi)還沒有批。這樣看來，我們還沒有把某一個(gè)技術(shù)平臺(tái)用到極.致。

另外，從研究開始到法規(guī)、到生產(chǎn)、到臨床各個(gè)環(huán)節(jié)都有一系列重大的挑戰(zhàn)，影響納米藥物的發(fā)展。

關(guān)于納米藥物發(fā)展的一點(diǎn)思考

以Alnylam公司為例，他們的第一個(gè)基于LNP技術(shù)的siRNA藥物成功上市后，陸續(xù)開發(fā)了一系列siRNA產(chǎn)品，成為全球領(lǐng)先的siRNA藥物開發(fā)商。這是一個(gè)很好的例子，說明掌握關(guān)鍵技術(shù)并不斷將其優(yōu)化，是開發(fā)一系列優(yōu).秀產(chǎn)品的有效途徑。

關(guān)于納米藥物發(fā)展，從研發(fā)角度來看，我們?nèi)菀紫氲降氖俏視?huì)什么我就去做什么，以此來提高臨床價(jià)值。但是，真正的臨床價(jià)值應(yīng)該在于改良型新藥是否能夠滿足臨床需求。因此，建立聯(lián)合中心并與臨床醫(yī)生合作是非常重要的，這樣才 能真正了解臨床需求。其次，怎么發(fā)展完全自主的、專利不受侵犯、技術(shù)可行的納米藥物也是一個(gè)重要的話題。我們需要?jiǎng)?chuàng).新并與別人不同，但也要考慮到是否可行，這是工業(yè)界必須要考慮的。對(duì)于改良型新藥，可能存在一些抱怨，認(rèn)為政策支持不夠，這要看怎么理解政策。

從管理角度來看，我國創(chuàng).新制劑處于起步和發(fā)展階段，政策上應(yīng)該更多地支持，鼓勵(lì)趕超世界先進(jìn)水平，參與國際競(jìng)爭(zhēng)，促進(jìn)新品種換代。我國人口眾多，有不同層次的臨床用藥需求，應(yīng)提供更多的臨床選擇；對(duì)臨床價(jià)值和臨床優(yōu)勢(shì)的理解，應(yīng)更科學(xué)、合理和全.面。例如，納米晶靜脈注射可能沒有直接提高效果和降低毒性，但重要的是它加快了給藥速度，可以產(chǎn)生明顯的臨床獲益。因此，我們需要從各個(gè)角度來理解納米藥物的研發(fā)和臨床價(jià)值。

總的來說，納米藥物具有非常明顯的經(jīng)濟(jì)和臨床價(jià)值，我國納米藥物研究這幾年進(jìn)步也很大，但是挑戰(zhàn)依然很大，發(fā)展空間非常大。我們需要從目前追蹤式創(chuàng).新走向源頭創(chuàng).新，這是我們今后的任務(wù)。

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