脂質(zhì)體實驗中的若干問題解答（二）

六. 做脂質(zhì)體時,磷脂輔料如何選擇?
  1. 如DSPC，DOPE這些磷脂
     仿制藥沒得說，跟RLD一致即可。對于新藥，這個就需要根據(jù)藥物分子結(jié)構(gòu)、給藥途徑、藥物釋放要求等來確定，沒有統(tǒng)一的公式！建議反復(fù)實驗，copy其他藥物脂質(zhì)體的處方不見得奏效，需要調(diào)整修改.

  2. 有人用過磷脂酰絲氨酸（PS）做脂質(zhì)體嗎？磷脂酰絲氨酸是在哪里買的？
         NOF、NFC、Lipoid、Cordenpharma和Avantipolarlipids都有賣的，但PS超貴！如果必須用， 最好還是自己合成吧
  3. 那大家除了用PC 經(jīng)常用的磷脂還有什么呢？
      用PS是代替PC的嗎？和PC相比有什么好處？
      PS跟PC還是不一樣的，可能是PS帶電荷，且一些腫瘤細胞有PS受體表達，PS脂質(zhì)體靶向性可能更好吧。就是PS太貴，目前大多限于研究，還沒有PS脂質(zhì)體上市.
 

七. 包裹水溶性 藥物和脂溶性 藥物的區(qū)別是？

脂質(zhì)體可用于水溶性 藥物與脂溶性 藥物的包裹，其中水溶性 藥物是包裹在脂質(zhì)體的內(nèi)水相中，通常載藥量極低，且容易滲漏在外水相中，水溶性 藥物采用pH梯度法包裹率較高，如上市的阿霉素脂質(zhì)體，其液體長期儲存也不會有滲漏，而用常規(guī)法制備的水溶性 藥物脂質(zhì)體包裹很低，故水溶性 藥物一般不宜做成脂質(zhì)體；脂溶性 藥物是包裹在脂質(zhì)體的雙分子層中，根據(jù)相似相容原理進行包裹的，但也存在析出的可能，故一般制備成凍干脂質(zhì)體，可長期儲存。 

八. 脂質(zhì)體的存儲條件：脂質(zhì)體一般2-8 oC冷藏，脂質(zhì)體注射液或凍干粉。

九．脂質(zhì)體的穩(wěn)定性控制：

        利用PhD高壓均質(zhì)機，先均質(zhì)完，再用NanoAble-150過濾擠出器，進行擠出，穩(wěn)定性比較好，空白脂質(zhì)體，4oC下儲存40多天了，無沉淀.

十. 脂質(zhì)體處方設(shè)計：須有的放矢.可從如下方面考慮：

     1. 看看是脂溶性還是水溶性，規(guī)格如何

     2.  靶組織是靜脈、眼睛還是肺部給藥; 

     3.  釋放特性要求（半衰期、釋藥機制）等等，

  如果這些清楚了，基礎(chǔ)處方就可以設(shè)計出來.

十一、包封率的測定：

1. 葡聚糖G-25和G-50填好的柱子的孔徑是多少？

    G-50可以分出100nm的脂質(zhì)體沒有問題。

       不同粒徑，可能包封率不同。應(yīng)該一步到位，做到目標(biāo)粒徑。

 
2. 請問脂溶性 藥物做脂質(zhì)體用離心法分離的話怎么可以知道分離的效果呢？
    可以用G-50柱子看看分離效果，最簡單，沒有儀器的要求，快速分成兩條帶那就說明還有沒有包封的。
    脂質(zhì)體如果做得好，脂溶性或水溶性 藥物的包封率應(yīng)該要接近100%，是不需要分離未包封藥物的。 處方、工藝和設(shè)備都需要科學(xué)設(shè)計.
 

 3. pH梯度法載藥的時候，脂質(zhì)體、藥物、調(diào)節(jié)pH的緩沖液，這三者加入順序有要求嗎？
   脂質(zhì)體，加入pH調(diào)節(jié)緩沖液，相同溫度下，再加入藥物溶液。一般情況下是這個順序。
   要注意控制攪拌速度或不攪拌，避免高溫下脂質(zhì)體粒徑增大.
   以前用過震蕩，發(fā)現(xiàn)會沉淀.絮狀沉淀的原因是局部某一組份過量了，嚴重的話是不可逆的
   答：快速混合后，馬上靜止，在60度～65度環(huán)境下，15分鐘以上沉淀會消失的,
   這么少的量，不用額外處理，加入即可，保證兩者溫度一致.
 
 4. 包藥結(jié)束后，溫度降下來后還產(chǎn)生沉淀怎么辦？
    包藥結(jié)束后，溫度降下來還沉淀，說明藥沒有包進去, 是不是建立的pH梯度有問題呀?
 答：空白脂質(zhì)體和藥物溶液的體積，最好控制在1:2以內(nèi); pH梯度最少要2.5以上； 

     藥物濃度可以做到10mg/mL,這樣藥物溶液體積對載藥后脂質(zhì)體終體積影響要盡可能小.

十二．PhD 高壓均質(zhì)機/過濾擠出器的應(yīng)用： 

美國 PhD 高壓均質(zhì)機在制藥領(lǐng)域中常用于均質(zhì)納米乳劑、納米粒、脂質(zhì)體等，制備工藝一般為先進行初乳制備，再經(jīng)高壓均質(zhì)得到較小粒徑和均勻一致的制劑。
       美國 PhD高壓均質(zhì)機的可控設(shè)備參數(shù)有均質(zhì)壓力、循環(huán)次數(shù)（循環(huán)時間）和溫度等，制劑粒子大小和分布一般隨著均質(zhì)壓力增大，和循環(huán)次數(shù)增多明顯下降，到達一定壓力和循環(huán)次數(shù)后漸趨平衡；在制備脂肪乳時需選擇合適的均質(zhì)溫度。由于高壓均質(zhì)過程對不同制劑性能的影響各異，因此不同處方和劑型的納米制劑應(yīng)對均質(zhì)參數(shù)進行優(yōu)化，以確定最佳工藝。
   美國 PhD高壓均質(zhì)機因其均質(zhì)效率高和工藝穩(wěn)定等優(yōu)點，在納米制劑的制備中被日益廣泛使用。該法最顯著的優(yōu)勢是制得的粒子粒徑小和粒度分布窄且均勻，效果顯著，但對制劑的其他質(zhì)量指標(biāo)如包封率、載藥量、釋藥速度和穩(wěn)定性等而言，需結(jié)合其他各處方和工藝因素的優(yōu)化以獲得良好的制劑理化性能，因此還需深入研究以獲得成熟工藝。盡管如此，高壓均質(zhì)機依然是納米制劑工業(yè)化可采用的最有前途的工藝設(shè)備，應(yīng)用前景廣闊。
 

   [鳴謝“脂質(zhì)體交流群 （QQ群號：41857704），多位脂質(zhì)體研發(fā)人員的貢獻與支持]

關(guān)鍵詞： 脂質(zhì)體，pH梯度法載藥，包封率測定，磷脂輔料，薄膜分散，脂質(zhì)體靶向給藥，高壓均質(zhì)機，過濾擠出器