脂質(zhì)體制備的幾種常規(guī)方法的優(yōu)缺點(diǎn)

脂質(zhì)體制備有多種常規(guī)方法。各種方法之間的區(qū)別，在于脂質(zhì)從有機(jī)溶劑中干燥然后，再分散在水性介質(zhì)中的方式。

雖然常規(guī)方法易于實(shí)施，但是使用這一技術(shù)需要大量有機(jī)溶劑，這些有機(jī)溶劑對(duì)環(huán)境和人類健康有害，所以需要完全除去殘留的有機(jī)溶劑。

◆ 1.機(jī)械攪拌

在機(jī)械攪拌方法中，通過使用較強(qiáng)的機(jī)械攪拌作用將磷脂直接溶解在水中。這種機(jī)械攪拌通常通過使用探頭超聲來實(shí)現(xiàn)。該方法簡(jiǎn)單易行，但產(chǎn)生的較小粒徑脂質(zhì)體并不穩(wěn)定。由于它們與探頭接觸而導(dǎo)致的脂質(zhì)降解是另一個(gè)不能完全避免的缺點(diǎn)。在探頭超聲處理的過程中，也會(huì)使得脂質(zhì)體被探頭中的鈦污染。

雖然這一方法避免使用有毒有機(jī)溶劑方面更有優(yōu)勢(shì)，但藥物滲漏和制劑的不穩(wěn)定性限制了使用該方法制備脂質(zhì)體在藥物遞送中的應(yīng)用。

◆ 2.薄膜水化法

薄膜水化法也稱為Bangham方法。它是被廣泛使用的制備脂質(zhì)體的方法之一。該方法涉及磷脂在有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的混合溶劑系統(tǒng)中的溶解過程。通常通過蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，形成脂質(zhì)薄膜。在薄膜水化方法中，除去溶劑是一個(gè)耗時(shí)的過程。之后，借助于攪拌進(jìn)行脂質(zhì)薄膜與水性介質(zhì)的水化，使得溶脹的片晶與容器表面分離并形成封閉的球形結(jié)構(gòu)。

該方法應(yīng)用廣泛且易于操作，但分散的磷脂會(huì)在水性緩沖液中產(chǎn)生形狀和尺寸較大（直徑為1~5μm）的多層脂質(zhì)體。因此，需要使用降低脂質(zhì)體尺寸的技術(shù)，如形成小單層脂質(zhì)體（SUV）的超聲處理或通過聚碳酸酯濾器形成LUV，這樣操作能產(chǎn)生尺寸更小、更均勻的脂質(zhì)體。這是較佳的方法，因?yàn)橹苄曰衔锉憩F(xiàn)出100%的包封率，但前提是它們有足夠的量。同樣地，脂質(zhì)體不會(huì)改變膜的結(jié)構(gòu)組成。它的缺點(diǎn)是大多數(shù)水溶性化合物在溶脹過程中會(huì)被洗除，因此，只有10%~15%的水溶性物質(zhì)可被包封。

◆ 3.逆相蒸發(fā)法

將磷脂與有機(jī)溶劑一起加入圓底燒瓶中。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓和控制溫度條件下，通過蒸發(fā)除去溶劑。用氮?dú)獯祾?，并將脂質(zhì)重新溶解在有機(jī)相中，所述有機(jī)相是形成反相囊泡的相。

異丙醚和二乙醚是這種脂質(zhì)體制備方法的優(yōu)選溶劑。在重新溶解脂質(zhì)后，獲得乳液。在減壓下從乳液中除去有機(jī)溶劑后形成半固體凝膠。除去游離的或未包封的藥物，獲得的脂質(zhì)體稱為逆相蒸發(fā)脂質(zhì)體。

通常使用該方法制備的脂質(zhì)體可增加藥物的包封率。

◆ 4.溶劑注入法（乙醇注入法&醚注入法）

在溶劑注入法中，首先將磷脂溶解在有機(jī)溶劑中，并將溶液與含有待包封在脂質(zhì)體中的藥物的水性介質(zhì)充分混合。脂質(zhì)在有機(jī)相和水相之間的界面處排列成單層，這是形成脂質(zhì)體雙層的重要步驟。該方法中使用的有機(jī)溶劑可與水相混溶或不混溶。溶劑注入方法以兩種不同的方式進(jìn)行，這取決于有機(jī)溶劑的性質(zhì)。

①乙醇注入法：在乙醇注入法中，將磷脂乙醇溶液通過細(xì)針快速注入過量的鹽水或其他水性介質(zhì)中。注入力基本上須足以使物質(zhì)完全混合。乙醇在水性介質(zhì)中被稀釋，使得磷脂在水性介質(zhì)中完全均勻分散。通過該方法能制備小單層脂質(zhì)體囊泡。此外，該方法簡(jiǎn)單易行，適用于敏感脂質(zhì)，因?yàn)樗梢苑乐蛊浣到?。磷脂在乙醇中溶解度有限是該方法的主要缺點(diǎn)，因此，需要增加乙醇的體積，但這又限制了分散的脂質(zhì)的量，并且使最終的制劑變得極度稀釋。最終結(jié)果是藥物在脂質(zhì)體中的包封率降低。需要將脂質(zhì)膜中乙醇完全除去是該方法的另一個(gè)缺點(diǎn)。

②醚注入法：醚注入法使用與水不混溶的有機(jī)溶劑如醚。在該方法中，通過細(xì)針將與磷脂相混溶的有機(jī)溶劑緩慢注入水相中，該操作在有機(jī)溶劑蒸發(fā)所需溫度下進(jìn)行。使用醚注入法能產(chǎn)生大的脂質(zhì)體囊泡。這是由于有機(jī)溶劑的緩慢蒸發(fā)，導(dǎo)致醚：水的梯度延伸到界面脂質(zhì)單層膜的兩側(cè)，形成了雙層膜，該雙層膜折疊形成封閉的囊泡。醚注入法是較好的方法，因?yàn)樗苊饬嗣舾械牧字谎趸到?。?dāng)溶劑以與其引入的相同的速率蒸發(fā)，則對(duì)于脂質(zhì)的最終濃度不受影響，因此該過程可以連續(xù)運(yùn)行比較長(zhǎng)的一段時(shí)間，從而可將更多的水性介質(zhì)包封在脂質(zhì)體內(nèi)。該方法的主要缺點(diǎn)是單批脂質(zhì)體所需的時(shí)間較長(zhǎng)及需要小心控制脂質(zhì)溶液的加入。

醚注入法優(yōu)于乙醇注入法。它產(chǎn)生濃縮的脂質(zhì)體產(chǎn)物，其中包封的藥物濃度相應(yīng)增加。另一方面，乙醇注入方法簡(jiǎn)單，快速，并且在生產(chǎn)即用型脂質(zhì)體混懸劑方面結(jié)果具有可重現(xiàn)性?？偟膩碚f，脂質(zhì)體囊泡的平均直徑與磷脂的性質(zhì)、脂質(zhì)與藥物的比例，以及水相和有機(jī)溶劑組成有關(guān)。最近，關(guān)于乙醇注入，產(chǎn)生了稱為“inkjet”的新方法。該方法易于規(guī)模化生產(chǎn)，目前已有用于制備大小可控的脂質(zhì)體的研究報(bào)道。

◆ 5.去污劑清除法

去污劑清除法用于制備各類型的脂質(zhì)體，這些脂質(zhì)體具有幾乎均一的尺寸大小。該方法利用了去污劑-脂質(zhì)膠束體形成的原理。當(dāng)去污劑從去污劑-脂質(zhì)膠束體中除去時(shí)，形成脂質(zhì)體。

從膠束體中除去去污劑的速率和去污劑與脂質(zhì)之比決定了脂質(zhì)體的形狀和大小。這種方法有幾個(gè)缺點(diǎn)：

①分散液中脂質(zhì)體的最終濃度降低；

②藥物包封率也降低；

③去污劑不能從最終制劑中完全除去；

這一操作過程耗時(shí)長(zhǎng)，并且在去除去污劑時(shí)，有可能從制劑中除去其他小的親水性化合物。

◆6. 鈣融合法

在使用鈣融合法制備脂質(zhì)體的過程中，先將鈣添加到SUV中，融合形成多層脂質(zhì)體。將乙二胺四乙酸加入到制劑中時(shí)，會(huì)產(chǎn)生大單層脂質(zhì)體。

大單層脂質(zhì)體的制備可以從酸性磷脂中獲得。

PhD納米高壓均質(zhì)機(jī)，過濾擠出器，專用于各類脂質(zhì)體的減小粒徑，分布均勻。

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