脂質體的組成及形成動力學

一、脂質體的組成

 組成和制備方法都極大地影響脂質體的基本性質，如多分散系數、平均大小、載藥效率、Zeta電位、藥物釋放行為和細胞內攝取。脂質體的化學組成包含具有不同頭部基團的磷脂分子和（或）脂質。不同的脂質組成可以影響膠體囊泡的制備技術和生物藥劑學參數，從而影響脂質體的應用。為了制備具有預期物理化學特征的脂質體，首先考慮磷脂的各種化學和物理參數，以確保達到預期的最佳脂質體制劑。

 1. 磷脂

磷脂是具有疏水尾部基團和親水頭部基團的兩親性分子。磷脂分子的頭部基團是親水的，而它們的脂肪酸尾部通常是?；湶⑶沂鞘杷?。通常磷脂的化學結構中具有甘油骨架，甘油分子的3位羥基被酯化成磷酸，而甘油的1位和2位的羥基通常用長鏈脂肪酸酯化。長鏈脂肪酸賦予磷脂分子脂質特征。剩余的部分磷酸氧基團可以進一步酯化成各種有機分子，包括甘油、膽堿、乙醇胺、絲氨酸和肌醇。磷酸鹽部分與連接的醇共同作為磷脂的頭部基團。各種磷脂被廣泛用于制備脂質體。這些磷脂可以來自天然來源、半合成或全合成。從天然來源或使用天然頭部基團修飾的磷脂也廣泛用于脂質體制劑中。常用有：DLPC、DSPC、DOPC、DMPC、DMPE、DLPE、DPPC、DOPE、DLPG、DSPS、DSPE等。用于制備脂質體的磷脂其化學性質極大地影響著脂質體特征。脂質體制劑的生物分布、清除率、藥物釋放及透過性和表面電荷取決于構成它們的磷脂的化學性質。同樣地，脂質體的包封率、毒性和穩(wěn)定性也受其制備中使用的磷脂類型的影響。親水親油平衡值已成為預測兩親物的脂質體囊泡形成能力的有效指標。具有單尾的兩親物可以在膽固醇存在下自組裝形成囊泡，但藥物包封率低于雙尾兩親物。磷脂的組成和表面電荷也決定了載藥脂質體的組織分布和清除動力學。神經節(jié)苷脂是一類鞘脂，有時應用在脂質體制劑中，以提供一層表面帶電基團，生成具有更長血液循環(huán)時間的脂質體。

2. 甾醇

甾醇已成為細胞膜的組成部分。甾醇使得細胞膜產生了雙層流動性、透過性和穩(wěn)定性。許多甾醇附加劑被添加到脂質體結構中以增強囊泡的穩(wěn)定性。這些附加劑還能通過其阻礙效應來改善脂質體的穩(wěn)定性。同樣地，還能添加帶電分子來產生靜電排斥以實現(xiàn)更高的制劑穩(wěn)定性。膽固醇由于其可調節(jié)雙層膜流動性的能力，是改善脂質體穩(wěn)定性的最廣泛使用的分子之一。它還能通過空間排斥性和靜電效應防止聚集從而穩(wěn)定制劑。膽固醇降低了帶負電、中性及帶正電荷膜對Cl-、K+、Na+和葡萄糖的透過系數。膽固醇也可以使膜穩(wěn)定，避免膜隨溫度的變化，導致升高溫度時透過性降低。脂質體預期的應用決定了制劑中使用的膽固醇的量。膽固醇也會改變雙層中磷脂排序和流動性，從而影響雙層流動性。膽固醇還能調節(jié)膜蛋白的相互作用。

 3. 其他附加劑

在所有其他附加劑中，PEG發(fā)揮重要作用。它存在脂質體表面，增加了脂質體在體循環(huán)中的循環(huán)時間，還保護藥物免于代謝失活和降解，增加脂質體囊泡的細胞內攝取。為了產生帶電脂質體囊泡，可將脂質體加入到帶電荷的磷脂中，如硬脂胺（SA）和磷酸二乙酯（DCP）。同樣地，向脂質體中加入鞘磷脂可降低其滲透性并增加膜對質子的通透性。

二、脂質體形成動力學

 ● 磷脂是含有親水性頭基和兩條長親脂性尾端的兩親性分子。它們的兩親性導致其水溶性較差，除非它們自組裝形成雙層。

 ● 磷脂雙層的有限片段具有與其邊緣相關的能量，其中疏水性尾基暴露于水中，并且該能量與片段周長成正比。如果雙分子層片段閉合形成球形囊泡，則可以通過消除邊緣使能量最低化。但是，將雙層彎曲成球體也存在能量損失，與球半徑的平方的倒數成比例。

 ● 當雙分子層平面重新排列成球體時，系統(tǒng)的總能量首先由于雙分子層的彎曲而增加。隨后，總能量隨著邊緣相遇和消失而形成。在雙分子層彎曲成球形囊泡的過程中，由于磷脂分子的添加和其他雙分子層片段，囊泡雙層片段可能會增大。流體動力和其他不穩(wěn)定力的作用也可能導致雙層破裂，形成較小的脂質體。

 ● 當蒸發(fā)除去有機溶劑時，磷脂分子會自組裝形成雙層堆疊層。在水化時，雙層堆疊層分離非常緩慢，如果雙分子層邊緣以更快的速率融合，就能形成多層囊泡。如果通過施加電場來增加雙層分離的速率或通過抑制流體動力來降低雙層融合的速率，則可以獲得單層脂質體。

三、脂質體雙層膜的性質

 脂質體在液體中的行為類似膠體溶液中的帶電粒子。帶有相反電荷的脂質體傾向于聚集。聚集速率

類似于由粒子之間的靜電吸引力而引起的聚集速率。脂質體聚集和融合的程度可通過向制劑中加入少量酸性或堿性脂質來控制。由帶電脂質體產生的靜電力的大小例如，去污劑的表面化學性質表明，用磷脂制備的脂質體性質可以通過：
①增加磷脂的脂肪酸部分的烴鏈長度來控制，形成更緊密的薄膜堆積；
②增加磷脂鏈烴鏈的不飽和度，使得薄膜堆積更松散；
③增加磷脂烴鏈的支化度，使得薄膜堆積更松散；
④提高系統(tǒng)溫度，使得薄膜堆積更松散；

⑤通過向磷脂膜中加入膽固醇，形成更緊密的薄膜堆積。

隨著水-磷脂比的變化，產生了許多不同形式的磷脂分散體。這些形式可能是漂浮在水中的簡單脂質分子；可漂浮在水面上的脂質聚集體；可能在水中形成的脂質溶液；形成的膠束或乳液；可能在界面處形成的脂質雙層；可能在水面形成的脂質雙層；和（或）產生髓鞘形式或其他形式的磷脂分散體。生物細胞膜是在水面的脂質雙層的形式。脂質體由這些磷脂形成雙層結構。